Roku 1292, po téměř 20-ti letech strávených na císařském dvoře Kublaie Khana, opouští Marco Polo Čínu se 14-ti loďmi a více jak 600 člennou posádkou. O 18 měsíců později dosáhl svého cíle .... s jednou lodí a pouhými 18-ti členy posádky. Ačkoliv Marco Polo detailně popsal každou kapitolu svého dobrodružství, nikdy neodhalil pravdu o tom, co se stalo ze zbylými loďmi, pasažéry a poklady na palubě - dokonce ani na své smrtelné posteli...
S vidinou nalezení vzácných pokladů - a především inspirován intrikami dávného tajemství - se Drake vydává za nalezením ztracené flotily. Brzy si však uvědomí skutečnost, že Marco Polo skrýval mnohem větší tajemství - za císařovými zády se vydal na tajnou expedici s úkolem najít mýtické království Shambhala (také známé jako Shangri-La) a získat legendární Cintamani drahokam, který podle buddhistické mytologie svému držiteli splní jakékoliv přání. Drahokam je Marcem Polem popsán jako obrovský neopracovaný safír - pokud by opravdu existoval, měl by hodnotu miliard dolarů!
Toto odhalení nasměruje Draka na novou trasu sledující 700 let starou stopu Marca Pola vedoucí skrze různorodou paletu exotických prostředí, která by podle zvěstí měla vést až do ztraceného města Shambhala kdesi vysoko v Himalájích. Tento úkol ho rovněž staví proti novému, impozantnímu nepříteli, který jde za stejným artefaktem - bezcitnému veliteli se svojí vlastní armádou a neúprosnými ambicemi nalézt drahokam jako první.
Použitím Naughty Dog Engine 2.0 a spojením toho nejlepšího z filmové a herní sféry je k životu přivedena technologie excelující pouze na konzoli PlayStation 3. Plné využití CELL procesoru pro animace, fyziku, zvuk a motion capturing umožňuje hráčům stát se Nathanem Drakem a ponořit se do jedinečného herního zážitku.
