Několik let uplynulo od incidentu ve Wilamette a přestože se Frankovi West podařilo zachránit Ameriku před zombie apokalypsou, zdroj zombifikácie se nepodařilo zcela zničit. To vedlo k pokračujícímu prepukaniu zombie ohnisek v celých Spojených státech.
Dead Rising 2 přesouvá akci z každodenního světa středozápadu Ameriky do Fortune City, nejnovějšího a největšího amerického zábavního střediska. Lidé se hrnou do Fortune City z celého světa, aby unikly před realitou a kvůli šanci velké výhry.
Ve hře se jako hlavní protagonista představuje bývalý národní motokrosový mistr Chuck Greene. Předtím, než si získal slávu a sponzorů se svým týmem, byl Chuck nucen sám si opravovat své motorky, díky čemuž se stal neuvěřitelně vynalézavým. Osamělý otec Chuck žije se svou dcerou Katey od úmrtí její matky, a je připravena kvůli ní udělat cokoli.
Se stovkami zombie na obrazovce současně Vás původní Dead Rising nutil měnit obyčejné předměty, které jste našli v nákupním centru na improvizované zbraně schopné odrážet útoky. Dead Rising 2 přináší ještě větší krveprolití se ještě více zombie připravených hodovat na lidském těle a samozřejmě hromadu nových objektů, se kterými může Chuck zabíjet nemrtvé. Od motorové pily, přes ruletu, až po elektrickou kytaru a maketu obřího telefonu. V prostředcích na ničení zombie se zkrátka fantazii meze nekladou. A právě svou šíleností a nekonečnými možnostmi jak se vypořádat se zombie, hra zabaví nejednoho milovníka her a filmů se zombie tématikou (a nejen těch ...).